张莉医生的科普号

IBI308(PD-1)对比多西他赛治疗鳞状非小细胞肺癌临床研究患者招募中研究背景目前晚期肺鳞癌的有效治疗手段较少，一线标准治疗为铂类联合化疗，二线治疗是以多西他赛为主的化疗。近年来，通过抑制免疫检查

试验专业题目：一线含铂化疗失败的晚期或转移性肺鳞癌患者中比较IBI308与多西他赛治疗有效性和安全性的随机、开放、III期研究试验目的评估IBI308对比多西他赛用于一线含铂化疗失败的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌治疗的OS;评估ORR、DCR、DoR和PFS；评估安全性；评估IBI308对比多西他赛治疗对生活质量的影响；评估受试者中PD-L1的表达、免疫相关基因mRNA、液态PD-L1动态表达与治疗疗效的关系；探索使用免疫相关实体瘤疗效评价标准（irRECIST）评估IBI308组的PFS、ORR、DCR和DoR入选标准1、细胞学或组织学诊断为鳞状非小细胞肺癌； 2、局部晚期或转移性（即，不符合根治性放化疗标准的ⅢB期、Ⅳ期或复发性）NSCLC（按照UICC/AJCC分期系统第7版），一线含铂联合化疗期间或化疗后出现疾病进展，或含铂的辅助化疗和/或新辅助化疗或治愈为目的的联合治疗（如放化疗）后6月内疾病复发； 3、至少有一个可测量病灶（RECIST v1.1）； 4、男或女性≥18周岁，且≤75周岁； 5、ECOG PS评分为0或1； 6、预期生存期≥12周； 7、重要器官和骨髓功能符合以下要求（随机前2周内使用任何细胞及生长因子治疗的患者应除外）：1）血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥100×109/L，血红蛋白（HGB）≥9 g/dL；2）肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5倍ULN，血清白蛋白（ALB）≥2.8 g/dL；3）肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥40 mL/min（应用标准的 Cockcroft -Gault公式）：女性：CrCl=（140-岁数）x 体重（kg）x 0.85/ 72 x 血清肌酐（mg/dL）；男性：CrCl=（140-岁数）x 体重（kg）x 1.00/ 72 x 血清肌酐（mg/dL） 8、受试者与受试者性伴侣需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套等）；9、签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。 排除标准1、已知EGFR突变或ALK重排的患者。2、鳞状细胞混合组织型肺癌。3、既往曾接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4抗体或多西他赛治疗。 4、接受过以下治疗：随机前3周内接受过全身性抗肿瘤治疗，如化疗、靶向治疗、免疫治疗等；随机前4周内接受过任何研究性药物治疗；随机前4周内接受过大剂量免疫抑制药物（全身性糖皮质激素超过10 mg/天泼尼松或其等效的剂量）；随机前4周内接受过减毒活疫苗（或计划在研究期间接受减毒活疫苗）；随机前4周内接受过大型手术（如开腔、开胸或开腹等手术），或未愈合的手术伤口、溃疡或骨折。 5、既往任何抗肿瘤治疗，其不良反应未恢复至CTCAE≤1级（不包括脱发以及无临床意义的实验室检查）。 6、已知或怀疑活动性自身免疫性疾病（先天性或获得性），如间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺炎等（白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的患者可以入组；胰岛素控制良好的I型糖尿病患者也可以入组）。7、已知异体器官移植（角膜移植除外）或异体造血干细胞移植。8、对单克隆抗体或多西他赛制剂任何成分过敏。 9、在随机前4周内有咯血的患者（每次≥1/2勺的鲜红血）。 10、在随机前6个月内接受过大于30 Gy的胸部放射治疗或在随机前7天内接受过30Gy及更小剂量的姑息性放射治疗的受试者（允许骨病变或颅内病变的姑息性放射治疗）。11、有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎（既往接受过脑转移治疗，在首次研究给药前至少稳定4周，不再需要类固醇或抗惊厥药治疗，神经系统症状恢复至基线水平的受试者可以入组）。 12、患有间质性肺病。 13、禁忌输液的上腔静脉综合症。14 、临床上不可控制的第三间隙积液，如入组前不能通过引流或其他方法控制的胸水和腹水。15、患有其他未控制的严重疾病，包括但不限于：处于活动期或临床控制不佳的严重感染；HIV感染者（HIV抗体阳性）；患有急性或慢性活动性乙型肝炎（HBV DNA阳性）或急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性）；活动性肺结核等；III-IV级充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级），控制不佳且有临床意义的心律失常；未能控制的动脉高血压（收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）；在入选治疗前6个月内发生过任何动脉血栓、栓塞或缺血，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作等；需要使用法华林（香豆素）抗凝治疗的疾病；未控制的高钙血症（大于1.5 mmol/L钙离子或钙大于12 mg/dL或校正后血清钙大于ULN），或需要继续双磷酸盐治疗的症状性高钙血症；同时伴有其他的恶性肿瘤（已根治的除外，如子宫颈原位癌，非黑色素瘤皮肤癌等）。16、可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格。17 、妊娠或哺乳期女性。 华中科技大学同济医学院附属同济医院邮箱：1933802825@qq.com

随着医疗技术的迅猛发展，免疫治疗已然成为肺癌治疗的一大热点，患者对免疫治疗寄予厚望，都希望及早获益于全球免疫治疗新药。在临床工作中，越来越多的患者前来向我咨询关于免疫治疗相关问题，最常见的是对于靶向和免疫治疗的选择问题。今天我就尝试从这个问提切入，带大家一起了解靶向治疗及免疫治疗在非小细胞肺癌中全程治疗过程中的应用。1.免疫治疗在肺癌的应用？哪些患者适用免疫治疗？目前，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗药物占据了半壁江山，利用抗体关闭PD-1/PD-L1通路，可增强自身免疫反应，使得人体自身的免疫系统能够发现并攻击癌细胞，打破肿瘤免疫逃逸机制，从而抑制肿瘤，实现治疗癌症的目的。2016年10月，FDA批准PD-1抑制剂作为一线药物治疗非小细胞肺癌，这是非小细胞肺癌免疫治疗的一个重要里程碑，也正式拉开了非小细胞肺癌免疫治疗的大幕。不容忽视的是，FDA的批文中列举了两个重要条件：肿瘤组织PD-L1高表达，表达水平超过50%，无EGFR基因突变或ALK基因重排。由此我们可以得出以下结论：首先，对于EGFR或ALK阳性的非小细胞患者，不推荐一线使用免疫治疗；其次，对于晚期肺癌一线治疗，免疫治疗的使用仅限于PD-L1检测大于50%的患者。我们听到的鼓舞人心的疗效数据只是冰山一角，在免疫治疗热潮之下需要冷静思考，认真审视PD-1抑制剂的应用。首先，PD-1抑制剂治疗并不是对所有肿瘤患者都有效，PD-L1是否高表达是目前预判药物效果的重要指标，PD-L1检测阳性患者更大概率会受益，检测阴性的患者也有获益可能，例如肺癌，PD-1抑制剂仅对大约30%的肺癌患者有效果，但如果PD-L1检测结果阳性，有效率进一步提高到50%左右。另一个预测指标是突变负荷，高者疗效较好。因此，在治疗前建议接受PD-L1相关基因检测，及先关检查。但是由于目前PD-L1检测工作的落后，检测方法和标准各异，绝大多数患者都是盲试，所以无法预测药物的有效性。其次，疗效的判断存在一定困难。免疫治疗中约7%的患者会出现假性进展，即在影像学评估上肿瘤增大，但是继续用1-2个疗程后肿瘤明显缩小。此外，免疫治疗并非毫无毒性，副反应的管理不同于化疗，大约5%-10%患者会出现严重免疫相关炎症反应，例如间质性肺炎、肝功能等多种问题。因此在使用PD-1抑制剂治疗时，应接受经验的临床医生的指导和监督。2.对于EGFR或ALK突变患者，如何选择免疫治疗？2017年8月，ASCO针对IV期非小细胞肺癌更新了一线治疗和二线治疗指南，增补了对免疫疗法，以及EGFR或ALK突变患者的治疗方案的推荐。一线治疗：1.首先对EGFR突变阴性，ALK重排阴性和ROS1重排阴性的患者：对肿瘤中PD-L1高表达（肿瘤比例评分TPS≥50%）患者，建议单独使用派姆单抗（Keytruda）；不建议使用其它检查点抑制剂，或检查点抑制剂组合疗法，或免疫疗法与化疗组合疗法；对PD-L1低表达（TPS<50%）的患者，医生应提供标准铂类化疗；2.对于EGFR突变阳性，ALK重排阳性或ROS1重排阳性的患者靶向治疗的一线治疗方案同2015年指南，保持不变，具体方案如下：对EGFR敏感突变患者，建议使用阿法替尼、厄洛替尼或吉非替尼注：中国患者还可以使用埃克替尼；对ALK重排阳性患者，建议使用克唑替尼；对ROS1重排阳性患者，建议使用克唑替尼；对于其它敏感突变患者，如没有适合靶向药物，请听从医生安排是否使用PD-1抑制剂。二线治疗：如果肿瘤中PD-L1高表达（TPS≥1%）患者，且未使用过免疫疗法，建议使用纳武单抗（Opdivo）、派姆单抗（Keytruda）或阿特珠单抗（Tecentriq）；如果肿瘤中PD-L1表达低（TPS<1%），或PD-L1表达水平未知，建议使用纳武单抗（Opdivo）、阿特珠单抗（Tecentriq）或化疗；不建议使用其它检查点抑制剂，或检查点抑制剂组合疗法，或免疫疗法与化疗组合疗法；对使用免疫检查点抑制剂作为一线疗法的患者，医生应该提供标准化疗；对有EGFR敏感突变或经过一线EGFR靶向治疗后疾病进展的患者，如果肿瘤有T790M突变，建议使用奥希替尼（泰瑞沙），如果没有T790M突变，建议使用化疗；如果使用过克唑替尼，应该提供第二代ALK抑制剂或选择化疗。还没有足够的数据支持或反对使用免疫疗法作为三线治疗；3.一线使用靶向治疗后还有机会使用免疫治疗么？效果如何？2017年的ESMO年会上，意大利专家分享了PD-1药物治疗EGFR敏感突变患者出现耐药后的经验，结果显示：在靶向治疗耐药后，继续使用PD-1药物的有效率为9%，疾病控制率为30%，中位生存时间为8.3个月。尽管有效率不高，专家依然坚持EGFR突变的患者靶向治疗耐药后，可以考虑PD-1治疗，因为这个阶段没有更好的治疗方案，PD-1药物的副作用也相对较低。毋庸置疑，免疫治疗给肺癌患者带来新的希望，但由于肿瘤存在异质性及患者个体化差异，将免疫治疗药物视为“神药”是万万不可取的！诸多问题尚有待解决，如PDL-1检测、耐药性、毒副作用等。就EGFR、ALK阳性肺癌患者而言，从一些相关研究看，直接使用免疫治疗PD-1抑制剂的效果并不理想，而目前已有多种有效靶向药物可用，因此我建议患者先行使用靶向治疗，耐药或无效后再使用PD-1抑制剂。对于肺癌“全程”和“综合”治疗管理，化疗、靶向、免疫等多种方法“一个都不能少”，也只有将化疗、靶向、免疫等多种方法有效结合，才能真正更好地帮助到更多患者。而对于EGFR或ALK阳性患者，靶向药物是肺癌治疗中的必经之路！

对于EGFR突变和ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC），脑转移（BM）是诊断和复发时的第二常见部位。25%～50%NSCLC在整个疾病过程中出现BM。30%～60%EGFR突变、40%～70%ALK+患者发生BM。BM影响生存期和生活质量，预期生存期（OS）3～15个月。因药物很难透过血脑屏障（BBB），放疗是脑转移的治疗基石。对不适合手术或SRS的患者，一直以来全脑放疗（WBRT）作为首选。近年来靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对颅内病灶疗效显著，脑脊液（CSF）药物浓度增加。放疗联合靶向治疗脑转移的生物学原理1.血脑屏障和脑转移BBB是循环系统与脑脊液间的屏障。多数化疗药物和分子靶向药物为亲水性大分子，无法进入中枢神经系统（CNS）。另外，BBB高表达药物外排泵，如P-糖蛋白、多重耐药蛋白（MRP），减少药物进入。转移瘤可改变BBB的结构和功能，血管通透性和药物外排泵表达发生变化。尽管有BBB保护，但药物仍是治疗脑转移的重要方法。2.靶向药物CNS通透性TKIs多为小分子化合物（＜50Da），CSF药物浓度低到中度水平。厄洛替尼CSF浓度是血浆浓度2.8%～5.1%，已超过中位抑制浓度值。与厄洛替尼相比，吉非替尼和克唑替尼CSF浓度低。新研发AZD3759属于一代EGFR TKIs，BBB通透性强且不受药物外排泵影响，CSF浓度高于目前已批准的EGFR TKIs。二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼CNS通透性增加，有效率高于克唑替尼。药物脂溶性增加、抑制药物外排蛋白或脉冲式高浓度给药可使CSF药物浓度增加。贝伐珠单抗属于单克隆抗体，为大分子，理论上无法通过BBB，但大量数据支持贝伐珠单抗可进入CSF。3.放疗对血脑屏障通透性的影响内皮细胞是BBB最重要的结构，脑放疗通过两种途径破坏内皮细胞，早期（＜24小时）神经酰胺诱导凋亡，晚期（≥72小时）DNA损伤诱导的有丝分裂死亡。放疗结束后生物学效应持续1周到1个月。脑局部放疗或WBRT（20～30 Gy，每次2 Gy）可影响BBB通透性，目前立体定位放射外科（SRS）无确切证据，单次剂量超过10 Gy可能破坏BBB。尽管WBRT治疗肺癌脑转移临床数据不一致，但局部和全脑放疗可增加BBB通透性。4.靶向药物的放疗增敏作用放疗增敏是联合靶向治疗的基础。TKIs减少放疗耐药的EGFR过表达的野生型细胞，增加EGFR突变细胞放疗敏感性。EML4-ALK融合导致ALK酪氨酸激酶通过MAP和PI3K/Akt通路异常活化，但ALK对放疗敏感性影响的相关研究较少。在ALK+细胞系中，放疗联合克唑替尼可更大程度抑制肿瘤生长和微血管密度。抗血管生长放疗增敏的研究较多。肿瘤微环境乏氧导致HIF1α和VEGF上调，血管生长增加缓解肿瘤缺氧状态，抗血管生长药物导致血管「正常化」，再氧化提高放疗敏感性。放疗后肿瘤细胞分泌的促血管生长因子减少，促进内皮细胞凋亡。放疗联合靶向治疗临床研究1.EGFR抑制剂厄洛替尼联合放疗研究最多，Ⅰ期剂量爬坡，每日100 mg或150 mg未增加神经毒性。后续Ⅱ期研究，厄洛替尼联合WBRT治疗肺癌BM患者40例，中位OS 11.8个月（8例EGFR野生型OS 9.3个月，9例突变型OS 19.1个月）。Ⅲ期RTOG 0320研究，替莫唑胺、厄洛替尼联合WBRT+SRS，结果表明替莫唑胺组、厄洛替尼组与单纯放疗组中位OS分别为6.3个月、6.1个月和13.4个月，联合药物生存期缩短且3级以上毒性增加，但该研究统计效力不足且未分析基因状态。在TACTIC研究中，80例多发脑转移随机分入WBRT±厄洛替尼，联合治疗改善PFS和OS。纳入8项前瞻性研究的meta分析（980例）表明，联合使用EGFR-TKIs提高有效率、延长至颅内进展时间和OS，但该研究未对基因状态进行分层。2.ALK抑制剂目前无ALK抑制剂联合RT前瞻性数据。多中心、回顾性分析ALK+脑转移患者90例（克唑替尼84例、色瑞替尼21例），多数患者接受WBRT或SRS治疗，经联合治疗中位OS 49.5个月。使用ALK抑制剂前诊断脑转移的OS显著长于治疗过程中出现脑转移的患者（54.8个月对比28.4个月）。3.抗血管生成药物贝伐珠单抗联合WBRTⅠ期REBECA研究表明，3周期剂量递增（5,10,15 mg/kg每2周一次），未发生3级以上的毒性。临床上靶向治疗联合脑放疗待解决问题1.根据突变状态决定治疗驱动基因阳性靶向治疗是否联合放疗（RT）还没数据。EGFR状态可预测TKI颅内的有效性。靶向药物对颅内和颅外病灶的疗效存在差异，有报道不一致率为30%，且颅内病灶再次活检困难。2.联合治疗时机靶向治疗与放疗联合时机还不明确。从放疗生物学考虑，靶向治疗需提前或最晚与放疗同步使用，以增加放疗敏感性，多数研究选择同时给予。Lind教授研究表明，提前放疗一周使用厄洛替尼可使细胞周期同步化，且CSF中药物浓度达到稳定。靶向治疗使用多久呢？放疗改变BBB通透性，放疗结束1月后CSF药物浓度最高。驱动基因阳性患者，放疗联合TKI治疗后，TKI用至毒性不能耐受、疾病进展或死亡。TKI治疗期间出现脑寡转移，放疗期间是否停用TKI需要考虑，一般联合治疗可增加疾病控制率且毒性可接受。3.在驱动基因阳性肺癌中WBRT是否可以忽略或推迟？考虑到WBRT神经毒性，对于不适合局部治疗、无症状的脑转移可首先选择TKI治疗，但治疗合理性有待研究。化疗对无症状BM，推迟WBRT时间并不影响生存。靶向时代因颅内有效率高，可以忽略或推迟WBRT。一代EGFR-TKIs非选择人群颅内有效率10%～70%，突变人群有效率70%～90%。EGFR突变脑转移患者28例颅内有效率为83%，疾病控制率为93%，PFS 6.6个月，OS 15.6个月。二代TKI药物阿法替尼的LUX LUNG 3和LUX LUNG 6研究，纳入了81例BM患者，与化疗组比较，阿法替尼组PFS显著延长（5.4个月对比8.2个月）。ALK+的PROFILE1014研究表明，24周克唑替尼颅内病灶控制率56%，化疗为25%。PROFILE1005和PROFILE1007研究，275例基线无症状脑转移患者，未放疗109例，脑放疗166例，两组12周颅内病灶控制率为56%和62%，颅内总体有效率为18%和33%，颅内TTP为7个月和13.2个月。克唑替尼可控制颅内病灶但维持时间不长，而新一代ALK抑制剂颅内有效率可达35%～100%。贝伐珠单抗治疗肺癌脑转移是安全有效的。Ⅱ期AVF3752 g研究，贝伐珠单抗联合化疗导致轻微脑出血。Ⅱ期BRAIN研究贝伐珠单抗联合化疗颅内和颅外有效率分别为61.2%和64.2%，PFS均为6.3个月，1例1度脑出血不需特殊处理。研究总结单发或寡转移考虑局部治疗如SRS，对10个以下脑转移SRS是安全的。不适合局部治疗的，保护海马区WBRT可减轻神经毒性。靶向治疗透过血脑屏障能力增强，显著改善NSCLC脑转移预后。对于驱动基因阳性患者，放疗联合靶向治疗策略可以用于处理颅内转移患者。免疫治疗对于肺癌脑转移有效，脑放疗联合免疫治疗的研究较少。

咯血是指喉及喉以下呼吸道任何部位的出血，经口排出。肺癌病人咯血主要是由于各种有害因子对肺毛细血管的直接损伤或通过血管活性物质的作用使毛细血管的通透性增高所致，也可由于炎症、肿瘤或结核等病变侵蚀肺小血管壁而引起。 咯血患者应平卧、头偏向一侧，便于将血咯出。为防窒息，绝对禁忌坐起咯血。尽量做好安慰解释工作，使患者消除紧张恐惧情绪，过度紧张者可适当用镇静剂。如明确咯血部位，患者可采用向患侧卧位，以防血液流向健侧造成病灶播散。鼓励患者将已在喉头、气管的痰血或余血咯出，切勿因为怕咯血而憋住不咳。 对于剧烈咳嗽不止反复咯血量较多者，可适当用止咳药，但可待因慎用、吗啡禁用。咯血期间的饮食，以进易消化的食物为宜。食物不易过热，且要避免刺激性食物，以防加剧咯血。便秘患者，可用缓泻剂，保持大便通畅，以免过度用力而反复咯血。对咯血量较大的患者，要密切观察神志、呼吸、血压、脉搏等生命体征的变化。反复大咯血的患者，酌情予以输注红细胞。 对咯血病人的治疗，除了上述方法外，还可辅以云南白药、止血酶、止血环酸等止血药治疗，咯血量大时可使用垂体后叶素。 对于有禁忌症如高血压、冠心病及处于妊娠期且咯血量较大的病人，可选用酚妥拉明、普鲁卡因等非常规止血药。 对于经一般止血治疗仍咯血不止的患者可适量使用激素类药物。 如果咯血病人并发以下症状，如吸入性肺炎及支气管播散、肺不张、窒息、失血性休克等，应酌情采取相应治疗措施，对于危及患者生命的咯血窒息及失血性休克要立即进行积极的抢救。如大咯血病人出现咳嗽不畅或咯血突然停止，同时感到胸闷、面色苍白、冷汗淋漓等，并有气急、发绀或有神志突然丧失时，有可能是大量血液阻塞气道而使病人发生窒息，此时要迅速将病人置于头低脚高位，并托起头部使向背屈，轻拍背部使积血迅速排出，并尽快挖出或吸出口、咽喉、鼻内的血块，恢复呼吸道通畅，并给予吸氧等治疗。 经上述治疗仍难以止血，且其咯血量大直接危及生命时，应考虑支气管镜手术、外照射治疗、内照射治疗、激光治疗、光动力学治疗和栓塞手术等治疗手段。